Зарегистрировано в Министерстве юстиции Кыргызской Республики
4 апреля 2001 года. Регистрационный номер 48
г.Бишкек
от 14 марта 2001 года N 74

ПРИКАЗ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

Об утверждении временной инструкции по основным
требованиям к фармацевтическому производству

В целях обеспечения населения качественными лекарственными средствами и организации производства в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики на территории республики, Министерство здравоохранения Кыргызской Республики приказывает:
1. Утвердить:
- временную инструкцию по основным требованиям к фармацевтическому производству с соблюдением элементов надлежащей производственной практики.
2. Руководителям фармацевтических учреждений и предприятий, независимо от форм собственности, при организации производства руководствоваться требованиями Инструкции, утвержденной настоящим приказом.
3. Директору Департамента лекарственного обеспечения и медицинской техники (Мамбетову М.А.) обеспечить надлежащий контроль за состоянием производства лекарственных средств.
4. Контроль за исполнением данного приказа возложить на Первого заместителя министра Аалиева Г.К.

Министр здравоохранения
Кыргызской Республики Т.Мейманалиев

Зарегистрировано в Министерстве юстиции Кыргызской Республики
4 апреля 2001 года. Регистрационный номер 48
Утверждена приказом Министерства здравоохранения Кыргызской Республики
от 14 марта 2001 года N 74

ВРЕМЕННАЯ ИНСТРУКЦИЯ
по основным требованиям к фармацевтическому
производству с соблюдением элементов надлежащей
производственной практики

Настоящая инструкция разработана для оказания методической помощи, юридическим и физическим лицам, действующим на территории Кыргызской Республики, занимающимся производством лекарственных средств.
Инструкция содержит свод правил для проектирования, строительства, реконструкции и технического переоснащения предприятий фармацевтической промышленности, для организации выпуска, серийного производства и контроля качества лекарственных средств, а также для разработки, внедрения, функционирования и совершенствования систем качества в организациях, производящих лекарственные средства.
В инструкции изложены минимальные требования, которые необходимо предъявлять к производству и контролю качества лекарственных средств продукции межотраслевого назначения и широкого потребления, направленные на обеспечение качества лекарств, эффективности их действия, безопасности для жизни, здоровья населения, а также охраны окружающей среды.

Словарь специальных терминов

В настоящей инструкции использованы следующие термины и определения:
Активный фармацевтический ингредиент - active pharmaceutical ingredient
Вещество (или соединение), которое предназначено для использования в производстве лекарственного средства в качестве фармакологически активного ингредиента (соединения).
Баланс - reconciliation
Соотношение между количеством продукции или сырья и материалов, которое должно быть теоретически произведено или использовано, и количеством, фактически произведенным или использованным, обязательно принимая во внимание обычное отклонение.
Валидация - validation
Документированное действие, доказывающее, что какая-либо методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводит к ожидаемым результатам.
Возвращенная продукция - returned product
Готовая продукция, отправленная назад предприятию-производителю.
Воздушный шлюз - airlock
Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями, например, разных классов чистоты, служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями при открывании дверей. Воздушные шлюзы предназначаются и используются для перемещения как персонала, так и оборудования и продукции.
Готовая продукция - finished product
Продукция, которая прошла все стадии технологического процесса, включая упаковку и маркировку.
Изготовление или технологический процесс - production
Все операции, связанные с изготовлением лекарственного средства, начиная с получения сырья, затем обработки и упаковки и завершая получением готовой продукции.
Исходное сырье - starting material
Любое вещество определенного качества, используемое при производстве лекарственного средства, за исключением упаковочных материалов.
Калибровка - calibration
Ряд операций, проводимых при определенных условиях, посредством которых устанавливают соотношение между показаниями прибора или системы измерения (особенно для взвешивания), регистрации и контроля или значениями, полученными при физическом измерении, и соответствующими известными величинами эталонов. Должны быть установлены пределы погрешностей средств измерений.
Карантин - quarantine
Статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или другими эффективными способами, до принятия решения об их реализации, отбраковке или переработке.
Консигнационная отправка (поставка) - consignment (or delivery)
Количество исходного сырья или лекарственного препарата, изготовленного одним производителем и поставленное за один раз по требованию или заказу. Консигнационная отправка может включать одну или более единиц групповой тары или контейнеров и содержать продукцию одного наименования, относящуюся к разным сериям.
Контаминация - contamination
Процесс загрязнения.
Контроль в процессе производства (производственный контроль) in-process control
Проверки, осуществляемые во время технологического процесса в целях контроля и при необходимости регулирования процесса, чтобы обеспечить соответствие продукции нормативным документам (фармакопейным статьям, спецификациям и др.). Контроль окружающей среды или оборудования может также рассматриваться как часть контроля в процессе производства.
Критический процесс - critical process
Процесс, который может быть причиной изменения качества лекарственного средства.

Нерасфасованная продукция - bulk product
Любая продукция, прошедшая все стадии технологического процесса за исключением стадии упаковки.
Номер серии - batch number (or lot number)
Характерная комбинация цифр и/или букв, при помощи которой можно идентифицировать серию на этикетках, в протоколах серии, сертификатах качества и т.д.
ООК - отдел обеспечения качества.
Протокол испытаний - test report
Документ, содержащий результаты испытания и другую информацию, относящуюся к испытаниям (бланк протокола).
Парентеральные препараты большого объема - large-volume parenterals
Стерильные растворы, предназначенные для парентерального введения, объем готовой лекарственной формы, которых в одной первичной упаковке составляет 100 мл или более.
Перекрестная контаминация - cross contamination
Загрязнение исходного сырья, промежуточной или готовой продукции другими исходным сырьем или продукцией во время технологического процесса.
Переработка - reprocessing
Повторная обработка всей или части серии продукции неприемлемого качества на определенной стадии технологического процесса посредством одной или нескольких технологических операций, чтобы получить продукцию, отвечающую требованиям нормативной документации.
Производитель - manufacturer
Предприятие, осуществляющее хотя бы одну из стадий производства.
Производственная рецептура - master formula
Документ или ряд документов, в которых установлены все виды исходного сырья с указанием их количества и упаковочные материалы вместе с описанием методик и требуемых мер предосторожности для производства определенного количества готовой продукции, а также технологические инструкции, включая контроль в процессе производства.
Производство - manufacture
Все операции по закупке сырья, материалов и полупродуктов, изготовлению, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию, по хранению, транспортированию готовой продукции и со всеми видами их контроля.
Промежуточная продукция - intermediate product
Частично обработанная продукция, которая должна пройти последующие стадии технологического процесса прежде, чем она станет готовой продукцией.
Протоколы серии - batch records
Все документы, связанные с производством серии нерасфасованной или готовой продукции. В них содержится история каждой серии продукции и все обстоятельства, имеющие отношение к качеству готовой продукции.
Регенерация (или смешивание) - recovery (or blending)
Введение всех или части предыдущих серий (или перегнанных растворителей и аналогичной продукции) требуемого качества в другую серию на определенной стадии производства.
Серия - batch (or lot)
Определенное количество готового лекарственного средства, полученное в одном технологическом процессе или в ряде последовательных технологических процессов при обработке определенного количества исходного сырья, упаковочных материалов или полупродуктов, имеющие одинаковые показатели качества в соответствии с требованиями нормативных документов. В случае непрерывного производства серия должна соответствовать определенной части продукции, которая характеризуется предполагаемой однородностью. Для завершения определенных этапов производства иногда может быть необходимо разделить серии на определенное количество подсерий, которые проходят одинаковые стадии технологического процесса, после завершения которых допускается объединять полученную готовую продукции в одну серию, характеризующуюся однородностью.

Сильнодействующие лекарственные средства
Лекарственные средства, отнесенные к сильнодействующим Министерством здравоохранения Кыргызской Республики.
Система - system
Регулируемая модель взаимосвязанных действий и технических средств, объединенных для создания организованного целого.
Спецификация - specification
Нормативный документ, подробно описывающий требования, которым должны соответствовать продукция или сырье и материалы, используемые или получаемые в процессе производства. Нормативные документы служат основой для оценки качества.
Стандартная рабочая методика - standard operation procedure (SOP)
Утвержденная письменная методика, излагающая инструкции по осуществлению работ, не обязательно специфичных для данного препарата или вещества, а имеющих общий характер (например, эксплуатация, техническое обслуживание и очистка оборудования; валидация; уборка помещений и контроль окружающей среды; отбор проб и инспектирование). Определенные стандартные рабочие методики могут использоваться в качестве дополнения к основной документации на определенный препарат и к документации производства серии.
Технологические инструкции - processing instructions
См. производственная рецептура (master formula).
Торговая лицензия (лицензия на препарат, регистрационный сертификат) - marketing authorisation (product license registration certificate)
Официальный документ, выдаваемый компетентными уполномоченными органами по контролю за лекарственными препаратами на право беспрепятственной реализации на территории этого государства лекарственного препарата и являющийся основанием для его импорта. Торговая лицензия предоставляется после проведения оценки безопасности, эффективности и качества лекарственного препарата.
Упаковка - packaging
Все операции, включая наполнение и маркировку, которым подвергают нерасфасованную продукцию, чтобы она стала готовой продукцией. Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки, поскольку первичные упаковки наполняются нерасфасованной продукцией, но окончательно не упаковываются.
Упаковочный материал - packaging material
Любой материал, включая маркированный, который используется при упаковке лекарственного средства, за исключением любой внешней упаковки для транспортирования или отгрузки. Упаковочные материалы разделяют на первичные или вторичные соответственно тому, предназначены они для непосредственного контакта с препаратом или нет.
Фумигация - fumigation
Дезинфекция (обеззараживание) ядовитыми газами, парами и аэрозолями.
Чистая зона - clean area
Зона, в которой контролируется окружающая среда на контаминацию частицами и микроорганизмами, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить или уменьшить проникновение, образование и сохранение контаминантов внутри зоны.

1. Требования к помещениям

1.1. Помещения и оборудование необходимо проектировать, располагать, конструировать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ. Их размер, конструкция и расположение должны сводить к минимуму риск ошибок при производстве и обеспечивать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи, а также всех других факторов, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции.
1.2. Помещения должны быть расположены таким образом, чтобы при соблюдении надлежащих мер в процессе производства риск контаминации исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции, обусловленный окружающей средой, был сведен к минимуму.
1.3. Помещения необходимо содержать в исправном состоянии; работы по ремонту и техническому обслуживанию не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Помещения следует убирать и дезинфицировать в соответствии с правилами, которые должны быть отражены в производственных инструкциях. На каждом предприятии должна иметься подробная программа проведения санитарных мероприятий, устанавливающая следующее:
- перечень помещений, подлежащих уборке;
- перечень оборудования, подлежащего соответствующей обработке;
- периодичность уборки помещений и обработки оборудования;
- методы уборки помещений и обработки оборудования;
- перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;
- перечень сотрудников, непосредственно выполняющих уборку помещений и обработку оборудования;
- перечень сотрудников, на которых возложено руководство уборкой и обработкой.
1.4. Электроснабжение, освещение, температура, влажность и вентиляция в помещениях должны соответствовать установленным нормам и не оказывать отрицательного воздействия (прямого или косвенного) на исходное сырье, материалы, полупродукты, промежуточную и готовую продукцию при производстве и хранении, а также на состояние и работу оборудования.
1.5. Помещения необходимо проектировать и оснащать таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных.
1.6. Должны быть приняты меры, предотвращающие вход в помещения посторонних лиц. Производственные и складские помещения, а также испытательные лаборатории не должны быть проходными комнатами для персонала, который в них не работает.

1.7. Производственные помещения

1.7.1. Производство ядовитых, наркотических, сенсибилизирующих и сильнодействующих лекарственных средств, а также биологических препаратов с использованием живых микроорганизмов, должно осуществляться в отдельных помещениях на специальном оборудовании в связи с возможностью перекрестной контаминации, представляющей серьезный риск для здоровья. Производство каждого вида такой продукции, как некоторые антибиотики, гормоны, цитостатики и сильнодействующие препараты, а также продукции немедицинского назначения должно осуществляться в отдельных помещениях и на отдельном оборудовании (рекомендуется также использование отдельных специальных вентиляционных систем). Производство другой продукции в этих помещениях и на этом оборудовании запрещается. В исключительных случаях для производства указанной продукции допускается использование одного и того же оборудования при соблюдении специальных мер предосторожности, отражаемых в технологических регламентах. Эффективность этих мер должна быть подтверждена в процессе валидации.
Запрещается изготовление ядов технического назначения (пестицидов, гербицидов и др.) в помещениях, используемых для производства лекарственных средств.
1.7.2. Помещения рекомендуется располагать в соответствии с последовательностью производственного процесса и классами чистоты; помещения более низкого класса чистоты не должны располагаться внутри помещений с более высоким классом чистоты.
1.7.3. В производственных помещениях должны быть предусмотрены достаточные площади для рабочих зон и зон временного хранения продукции. Размещение в них оборудования, исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции должно осуществляться таким образом, чтобы был исключен риск перекрестной контаминации, смешивания или перепутывания различных лекарственных средств и их компонентов, а также неправильного ведения технологического процесса, пропуска отдельных стадий, операций и точек контроля.
1.7.4. Помещения, в которых исходное сырье, полупродукты, промежуточная продукция и первичные упаковочные материалы подвержены влиянию окружающей среды, должны иметь гладкие (без щелей и трещин) внутренние поверхности (стены, полы, потолки, двери и герметичные окна) с минимальным количеством выступающих частей и ниш; они должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступны для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. Материалы, применяемые при отделке производственных помещений, должны быть непылящими, легко моющимися, негорючими и устойчивыми к воздействию дезинфицирующих средств; облицовка не должна осыпаться.
1.7.5. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы снабжения должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было мест, затрудняющих уборку. По возможности, для технического обслуживания должен иметься доступ извне производственных помещений.
1.7.6. Стоки должны быть соответствующих размеров и специально оборудованы для предотвращения обратного потока. Следует избегать открытых сливных желобов; если они необходимы, то они должны быть неглубокими для облегчения уборки и дезинфекции.
1.7.7. Производственные помещения должны иметь эффективную систему приточной и вытяжной вентиляции с контролирующим воздушный поток оборудованием и приборами для измерения температуры, а также, при необходимости, влажности, эффективности фильтрации и перепада давления на фильтрах.
Все производственные помещения должны быть классифицированы по степени загрязненности воздуха жизнеспособными микроорганизмами и, при необходимости, частицами определенного размера. Помещения необходимо классифицировать в зависимости от вида производимой лекарственной формы, характера технологического процесса и требований к конкретным лекарственным средствам. Сведения о классификации помещений следует указывать в технологических регламентах производства и производственных инструкциях.
При производстве рекомендуется классифицировать производственные помещения по допустимому содержанию жизнеспособных микроорганизмов в воздухе следующим образом:
2 класс - до 50 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;
3 класс - до 100 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;
3/А класс - до 200 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;
3/В класс - до 500 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;
4 класс - не нормируется.
Если характер технологического процесса и вид производимой лекарственной формы не позволяют добиться класса чистоты по максимально допустимому числу частиц в 1 куб.м воздуха, то при производстве нестерильных лекарственных средств допускается устанавливать класс чистоты помещения только по числу жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб.м воздуха.
Эффективность систем вентиляции и кондиционирования воздуха должна обеспечить соответствие качества окружающей среды и воздуха рабочей зоны тем требованиям, которые предъявляются к ним технологическими регламентами. Параметры воздуха при этом должны контролироваться как в процессе производства, так и в непроизводственное время.
1.7.8. Взвешивание исходного сырья и полупродуктов рекомендуется проводить в отдельных помещениях, предназначенных только для этих целей и, при необходимости, оснащенных специальными приборами, например, для контроля запыленности воздуха рабочей зоны. Взвешивания можно осуществлять также в производственных или складских помещениях.
1.7.9. В тех случаях, когда происходит образование пыли (во время отбора проб, взвешивания, при обработке и расфасовке сухих продуктов и др.), в помещениях должны быть предприняты специальные меры предосторожности с целью предупреждения перекрестной контаминации и облегчения уборки.
1.7.10. Помещения, предназначенные для упаковки лекарственных средств, должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы устранить опасность перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания упаковочных материалов и различной продукции.
1.7.11. Помещения должны быть обеспечены надлежащим освещением с интенсивностью света, достаточной для создания нормальных условий труда, особенно там, где производится визуальный контроль.

1.8. Складские помещения

1.8.1. Складские помещения должны быть достаточно просторны, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных видов продукции: исходного сырья, полупродуктов, упаковочных материалов, промежуточной и готовой продукции, а также продукции, имеющей различный статус: находящейся в карантине, разрешенной для использования, бракованной, возвращенной и др.
1.8.2. Складские помещения должны быть спроектированы или приспособлены для обеспечения надлежащих условий хранения продукции. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться определенная температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то они должны обеспечиваться, контролироваться и, при необходимости, регулироваться; за их параметрами необходимо постоянно следить.
1.8.3. В зонах приемки и отправки продукции следует обеспечить условия ее защиты от воздействия неблагоприятных погодных и климатических условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы тару с поступающей продукцией, при необходимости, перед складированием можно было очищать.
1.8.4. Если статус карантина гарантируется только хранением продукции в отдельных помещениях, то они должны быть четко маркированы и доступ туда разрешен только уполномоченному персоналу. Любая система карантина, применяющаяся вместо физической изоляции продукции, должна обеспечивать идентичную безопасность.
1.8.5. Отбор проб исходного сырья и полупродуктов рекомендуется проводить в отдельном помещении. Если отбор проб осуществляется в складском помещении, он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.
1.8.6. Бракованная и возвращенная продукция должна храниться отдельно в карантине.
1.8.7. Ядовитые, сильнодействующие, наркотические, пожаро- и взрывоопасные вещества и лекарственные средства необходимо хранить в безопасных и защищенных местах.
1.8.8. Необходимо хранить в надежном и защищенном месте этикетки и маркированные упаковочные материалы, с помощью которых идентифицируется продукция для потребителя. Их требуется хранить отдельно и соответствующим образом идентифицировать при хранении; особо тщательное обращение с этими материалами необходимо с целью предотвращения возможности их ошибочного использования при производстве других лекарственных средств.

1.9. Помещения для контроля качества

1.9.1. Лаборатории по контролю качества должны быть отделены от производственных помещений. Помещения, где проводятся биологические, микробиологические и радиоизотопные испытания, должны быть отделены друг от друга и от других лабораторий.
1.9.2. Лаборатории по контролю качества следует проектировать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, и были пригодны для проведения предусмотренных испытаний. Они должны быть достаточно просторны, чтобы избежать смешивания и перепутывания, а также перекрестной контаминации. В лабораториях должны быть выделены соответствующие зоны для хранения отобранных проб и стандартных образцов (при необходимости, снабженные холодильными камерами), а также для хранения нормативной документации, протоколов и записей.
1.9.3. Для приборов, нуждающихся в защите от электрических помех, вибрации, избыточной влажности или других внешних факторов, при необходимости, следует выделять отдельные подходящие помещения.
1.9.4. При проектировании испытательных лабораторий необходимо учитывать пригодность строительных материалов, предусматривать пожарои взрывобезопасность, электробезопасность, а также вентиляцию. Для биологических, микробиологических и радиоизотопных лабораторий требуются отдельные вентиляционные устройства и другие системы обеспечения.

1.10. Вспомогательные помещения

1.10.1. Комнаты отдыха и столовая должны быть расположены отдельно от других помещений.
1.10.2. Помещения для смены и хранения одежды, умывания и туалета должны быть легко доступны и соизмеримы с числом пользователей. Необходимо, чтобы комнаты для умывания были обеспечены кранами-смесителями (с холодной и горячей водой), мылом и другими моющими средствами, полотенцами и сушилками. Туалеты должны быть изолированы от производственных и складских помещений и не иметь в них прямого выхода.
1.10.3. Мастерские, по возможности, следует отделять от производственных помещений. При необходимости, допускается хранение запасных частей и инструментов в производственных помещениях в специально предусмотренных для этого комнатах или запирающихся шкафах.
1.10.4. Помещения, в которых содержатся животные, должны находиться в отдельном здании или быть изолированы от других помещений, иметь отдельные вентиляционные установки и отдельный вход (доступ к животным).

2. Оборудование

2.1. Производственное оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистка должна проводиться в соответствии с производственными инструкциями. Оборудование должно храниться только в чистом и сухом состоянии.
2.2. Оборудование (инвентарь), применяемое для мытья и очистки, следует выбирать и использовать так, чтобы оно не стало источником контаминации.
2.3. Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части (поверхности) производственного оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.
2.4. Весы, средства измерений, регулирующие и записывающие приборы должны в соответствии с графиком подвергаться калибровке и периодической поверке подходящими методами, описанными в стандартных рабочих методиках. Следует вести протоколы этих работ; должна быть указана дата калибровки и, при необходимости, технического обслуживания, а также дата последующей калибровки.
2.5. Стационарно установленные трубопроводы должны быть четко маркированы с указанием веществ, которые через них проходят, и, при необходимости, направления движения потока. Особое внимание следует уделять установке реактивов и оборудования для газов и жидкостей, представляющих опасность, невзаимозаменяемых соединительных элементов и переходных муфт.
2.6. Трубопроводы для очищенной и деминерализованной воды и, при необходимости, другие водопроводы должны подвергаться санитарной обработке в соответствии с производственными инструкциями, содержащими точные данные о допустимых нормах микробной контаминации, а также о надлежащих мероприятиях.
2.7. Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из производственных помещений и помещений по контролю качества или, в крайнем случае, четко промаркировано как неисправное.
2.8. Оборудование, используемое для производства лекарственных средств нескольких наименований, требуется тщательно очищать до полного отсутствия (с установленной степенью подтверждения) в промывных водах следов компонентов изготовлявшегося лекарственного средства, которое следует устанавливать в соответствии со стандартными рабочими методиками. Перед производством последующего препарата оборудование должно быть, при необходимости, обработано дезинфицирующими средствами или простерилизовано.
Оборудование, используемое для производства только одного лекарственного средства, следует очищать таким образом, чтобы не допустить смешивания между собой частей различных серий этого лекарственного средства.
2.9. Все передающие устройства и движущиеся части оборудования (транспортеры, цепные передачи, приводы трансмиссии и др.) должны быть закрыты или иметь ограждения.
2.10. Следует регулярно (в соответствии с графиком) проводить профилактические осмотры оборудования, осуществлять его техническое обслуживание и, при необходимости, ремонт.

3. Требования к документации

3.1. Качественная документация - это важная часть системы обеспечения качества. Она должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных средств. На каждом предприятии должен быть необходимый комплект документов, назначение которых:
- регламентировать производственный процесс и показатели качества всех видов исходного сырья, материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой продукции;
- установить виды и методы контроля;
- определить действия персонала в ходе производственного процесса и контроля качества во избежание недоразумений при устном общении;
- обеспечить весь необходимый объем информации о каждой серии готовой продукции, позволяющий уполномоченным лицам ретроспективно проследить историю этой серии и принять решение о ее реализации, а, при необходимости, осуществить ее отзыв.
Форма и содержание документации в зависимости от ее категории и вида регламентируются соответствующими отраслевыми нормативными документами и/или производителем. Документация (спецификации, технологические регламенты, производственные инструкции, методики и протоколы) должна быть изложена четко в письменной форме и не содержать непроверенной информации, которая могла бы привести к ошибкам. Документацию следует согласовывать и утверждать в установленном порядке.
3.2. При производстве лекарственных средств необходимы следующие виды нормативных документов:
3.2.1. Спецификации, которые устанавливают требования к любой продукции, используемой или получаемой при производстве. Они служат основными нормативными документами для оценки качества продукции.
Существуют различные категории и виды спецификаций: временные фармакопейные статьи (ВФС), фармакопейные статьи (ФС), межгосударственные стандарты (ГОСТ), технические условия (ТУ), стандарты предприятия (СТП), спецификации зарубежных фирм-производителей. Требования к качеству отечественных ГЛС устанавливаются только в ВФС и ФС, которые являются нормативными документами предприятия-производителя и регулируют отношения между поставщиком продукции и потребителем. Продукция, изготовленная по СТП, не может быть использована для самостоятельной поставки потребителю.
3.2.2. Технологические регламенты и производственные инструкции, которые определяют технологические методы, технические средства, нормы и нормативы производства лекарственных средств, связанные с обработкой, упаковкой, контролем в процессе производства, охраной труда, охраной окружающей природной среды и др.
3.2.3. Стандартные рабочие методики, которые регламентируют определенные виды работ, такие как использование, техническое обслуживание и очистка оборудования; смена одежды; валидация; уборка помещений; контроль окружающей среды; отбор проб; испытания; инспектирование и др.
Стандартные рабочие методики могут быть оформлены в виде производственных инструкций для работ, которые непосредственно не связаны с ведением технологического процесса.
3.2.4. Документация должна быть тщательно разработана, оформлена, согласована, утверждена в установленном порядке. Нормативные документы, регламентирующие серийное производство конкретных лекарственных средств, должны соответствовать регистрационной и лицензионной документации на эти лекарственные средства. Все изменения, вносимые в документацию, требуется согласовывать и утверждать в установленном порядке.
3.2.5. Содержание нормативных документов должно быть однозначным, а их название, категория, вид и назначение строго определены. Информация в них должна излагаться последовательно и легко контролироваться. Копии должны быть четкими и разборчивыми. В процессе копирования рабочих документов с оригиналов нельзя допускать возможности внесения ошибок.
3.2.6. Документацию необходимо периодически пересматривать в установленном порядке и вносить в нее изменения в соответствии с достигнутым уровнем техники, а также на основании анализа и оценки отчетов, касающихся рекламаций, возврата и отзывов продукции, лекарственных средств, не разрешенных для реализации, результатов самоинспекции и т.д. Документы, имеющие статус стандарта предприятия, должны пересматриваться не реже одного раза в год.
3.2.7. Текст документов не должен быть рукописным. В случае составления документов на бланках допускается рукописное внесение данных; при этом записи должны быть однозначны, хорошо разборчивы и не поддаваться стиранию. Для таких записей на бланках должно быть предусмотрено достаточное место.
3.2.8. Любое исправление записи в документе должно быть подписано и датировано. При этом первоначальная информация должна оставаться разборчивой. При необходимости, причина исправления должна быть запротоколирована.
3.2.9. Данные могут быть записаны с помощью электронной системы обработки данных, фотографических или других надежных средств.
Протоколы, хранящиеся в электронной памяти, должны быть защищены путем создания запасной копии на магнитном носителе, микрофильмирования, распечатки на бумаге или другим способом.
3.2.10. Предприятие-производитель должно иметь утвержденные в установленном порядке и датированные спецификации на исходное сырье, полупродукты, готовую продукцию, упаковочные материалы и, при необходимости, на промежуточную продукцию.
3.3. Спецификации на исходное сырье и полупродукты.
Спецификации на исходное сырье и полупродукты, которые относятся к лекарственным средствам и вспомогательным веществам фармакопейного достоинства, должны соответствовать требованиям, изложенным в И 68-28098.
3.3.1. Спецификации на упаковочные материалы должны быть указаны в соответствующих разделах нормативных документов (ВФС, ФС и др.), регламентирующих качество готовой или промежуточной продукции. Использование упаковочных материалов при производстве данного вида продукции допускается только после того, как будет изучен срок годности этой продукции в данном упаковочном материале.
3.3.2. Спецификации на промежуточную продукцию и продукцию "ангро" необходимы, когда продукция является товаром (предназначена для самостоятельной поставки), или закупается на другом предприятии (как исходное сырье или полупродукты), или показатели ее качества играют важную роль для качества готовой продукции. Спецификации на импортируемые полупродукты, представляющие собой продукцию "ангро" (bulk product), должны быть зарегистрированы в Фармакопейном комитете в установленном порядке.
Если продукция не предназначена для самостоятельной поставки, а используется только непосредственно на предприятии, которое ее изготовило, то нормативная документация на нее может быть оформлена в виде СТП.
3.3.3. Спецификации на готовую продукцию.
Нормативными документами для готовой продукции являются ВФС и ФС, которые вместе с пояснительной запиской и таблицами результатов анализов входят в комплект регистрационной и лицензионной документации на лекарственное средство.
3.4. Технологические регламенты.
Для производства конкретного вида готовой продукции и каждого размера производимой серии необходимо иметь технологический регламент, разработанный, согласованный и утвержденный в установленном порядке ("Инструкция о содержании, порядке разработки, согласования и утверждения технологических регламентов производства лекарственных средств" Пр. МЗ КР N 236 от 11 июля 2000 г.).
3.5. На каждую произведенную серию необходимо составлять и хранить протокол ее изготовления, который является частью протокола серии. Он должен основываться на соответствующих разделах действующего технологического регламента и утвержденных технологических инструкциях.
Образцы первых пяти серий вновь осваиваемого лекарственного препарата должны в обязательном порядке пройти предварительный контроль в ЦКАЛ ДЛО и МТ МЗ Кыргызской Республики и сертифицированы в установленном порядке.
В протоколе необходимо регистрировать информацию о каждом предпринятом действии в ходе технологического процесса, а непосредственно после его завершения этот протокол должен датироваться и подписываться лицом, ответственным за проведенную технологическую операцию. Регистрацию (записи) необходимо осуществлять во время проведения технологических операций; запрещается заполнять бланки протоколов до или после осуществления работ.
3.6. На каждую серию или часть серии необходимо составлять и хранить протокол ее упаковки, который является частью протокола серии. Протокол должен содержать номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также наименование и номер серии готовой продукции, и ее фактический выход в сравнении с регламентными (проектными) нормами.
Перед началом любой операции по упаковке необходимо убедиться в том, что оборудование очищено и готово к эксплуатации, а из рабочей зоны удалены все материалы, документы и продукция, не имеющие отношения к данному процессу упаковки. В протоколе необходимо регистрировать сведения о каждом предпринятом действии в ходе процессе упаковки, а непосредственно после его завершения этот протокол должен датироваться и подписываться лицом, ответственным за процесс упаковки. Регистрацию (записи) необходимо осуществлять во время проведения технологических операций; запрещается заполнять бланки протоколов до или после осуществления работ.
3.7. Необходимо иметь стандартные рабочие методики, в которых должен быть изложен порядок получения сырья, материалов и полупродуктов, и протоколы, в которых фиксируют каждое их получение. В обязательном порядке должны составляться протоколы приемки упаковочного материала без маркировки, а также после нанесения маркировки с указанием даты производства, номера серии, срока годности и др.
3.8. Протокол приемки должен включать:
а) название продукции в накладной и на упаковке;
б) общепринятое на предприятии или в фармации название и/или код продукции, если это название отличается от указанного в накладной и на упаковке;
в) дату получения;
г) наименование поставщика и, при возможности, производителя полученной продукции;
д) номер серии или справочный номер полученной продукции, указанный ее поставщиком (производителем);
е) общее количество полученной продукции одного наименования и число единиц упаковки;
ж) номер серии продукции, присвоенный ей на предприятии после получения;
з) при необходимости, особые примечания (например, по состоянию упаковки полученной продукции).
При необходимости, должны иметься стандартные рабочие методики по маркировке, принятой на предприятии, карантину и хранению исходного сырья, упаковочных материалов и другой продукции.
3.9. На предприятии необходимо иметь стандартные рабочие методики (или производственные инструкции) с описанием порядка отбора проб, которые должны содержать следующее:
а) сведения о лицах, имеющих право производить отбор проб;
б) метод и план отбора проб;
в) перечень используемого для этих целей оборудования;
г) меры предосторожности, необходимые для предотвращения контаминации продукции или какого-нибудь ухудшения ее качества;
д) количество и число отбираемых проб;
е) указания по необходимому разделению пробы;
ж) тип упаковки для проб, который необходимо использовать, и отметка о том, предназначен ли он для отбора проб в асептических условиях или нет;
з) особые меры предосторожности, которые требуется соблюдать, в частности, при отборе проб стерильной и нестабильной продукции или вредных веществ;
и) указания о необходимости отмечать всю важную информацию о внешнем виде объекта и других необычных обстоятельствах.
3.10. На предприятии должны иметься стандартные рабочие методики (производственные инструкции) с описанием порядка контроля в процессе производства на различных стадиях технологического процесса, в которых следует указывать методы испытаний и используемое оборудование. Выполненные испытания должны быть запротоколированы.
3.11. На предприятии необходимо составлять и хранить протоколы реализации каждой серии готовой продукции, что, при необходимости, должно облегчить отзыв соответствующих серий лекарственного средства.
3.12. На предприятии следует иметь систему нумерации серии - стандартную рабочую методику, в которой описан порядок присвоения номера серии, для гарантии того, что каждая серия промежуточной или готовой продукции обозначена специальным (уникальным) номером. Система нумерации серии должна установить соответствие присвоения номера серии продукции, полученной на стадиях изготовления и стадиях упаковки. Она должна гарантировать, что одинаковые номера не будут вновь использованы при производстве других серий и переработке лекарственного средства. Присвоение номера серии должно быть немедленно зафиксировано в регистрационном журнале. Запись должна включать номер серии, дату присвоения номера, описание продукции и размер серии.
3.13. На предприятии должны быть составлены и утверждены стандартные рабочие методики испытаний сырья, материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой продукции, в которых необходимо описать используемые при испытаниях методы, приборы и оборудование. Контрольные испытания, выполненные по данным методикам, следует протоколировать и регистрировать.
Изменения, вносимые в нормативную документацию, должны в обязательном порядке вноситься в соответствующие стандартные рабочие методики.
3.13.1. Стандартные рабочие методики (производственные инструкции), описывающие порядок отзыва и возврата, должны содержать указания о режиме хранения (например, в карантине) возвращенной и возвращаемой продукции, ее осмотре, испытаниях, переработке или утилизации, а также о ведении досье на возвращенную продукцию, в котором должны приводиться сведения о маркировке препарата, номере серии, о причинах возврата (отзыва), откуда и какое количество препарата возвращено (отозвано), результаты расследования и др. Работа по этим стандартным рабочим методикам должна обеспечить строгий контроль над возвращенной продукцией с целью предотвращения производства и реализации дефектных лекарственных средств.
3.13.2. На предприятии следует иметь стандартные рабочие методики (производственные инструкции) с описанием порядка работ на каждом приборе и каждой единице оборудования; они должны храниться непосредственно возле приборов и оборудования.
3.13.3. Должны иметься стандартные рабочие методики (производственные инструкции), в которых указаны обязанности персонала по производственной санитарии и подробное описание порядка проведения работ по уборке помещений и очистке оборудования, включая используемые при этом методы, оборудование (инвентарь) и материалы, а также перечень помещений и оборудования, подлежащих соответственно уборке и очистке.

4. Требования к производству

Производство лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.
4.1. Вести производственный процесс и осуществлять надзор за ним должен только компетентный и квалифицированный персонал.
4.1.1. Все работы, связанные с исходным сырьем, материалами и другой продукцией, включая их получение, карантин, отбор проб, хранение, маркировку, выдачу, обработку, упаковку и реализацию, должны осуществляться в соответствии с производственными инструкциями и стандартными рабочими методиками.
4.1.2. Все сырье, материалы и полупродукты, поступающие на предприятие для производства лекарственных средств, необходимо контролировать для того, чтобы гарантировать, что поставленная продукция отвечает требованиям соответствующей нормативной документации.
4.1.3. Тара и упаковка, при необходимости, должна очищаться и маркироваться с указанием надлежащей информации. Повреждения тары и упаковки, а также все другие отклонения от установленных норм (например, неправильные условия хранения), которые могли бы отрицательно повлиять на качество находящейся в ней продукции, должны быть исследованы и запротоколированы: сведения об этом следует сообщать в ООК.
4.1.4. Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная и готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования или реализации должны содержаться в карантине.
4.1.5. Порядок поступления полупродуктов, включая продукцию "ангро", должен соответствовать порядку поступления исходного сырья.
4.1.6. Все исходное сырье, материалы и другая продукция должны храниться в надлежащих условиях, определенных в соответствующей нормативной документации. Условия хранения должны обеспечивать обзор продукции, раздельное хранение по сериям одноименной продукции и оборачиваемость складского запаса.
4.1.7. В процессе производства необходимо осуществлять контроль за количеством израсходованной и полученной продукции; материальный баланс должен находиться в пределах регламентных норм.
Количество израсходованных лекарственных веществ должно быть таково, чтобы обеспечить их содержание в готовой продукции не менее 100% от количества, указанного на маркированном упаковочном материале.
4.1.8. Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.
4.1.9. На всех стадиях технологического процесса исходное сырье, материалы и другая продукция должны быть защищены от микробной или иной контаминации.
4.1.10. При работах с сухими веществами и продукцией необходимо предпринимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с сильнодействующими, сенсибилизирующими, наркотическими и ядовитыми веществами.
4.1.11. Маркировка тары, оборудования и помещений должна быть четкой, однозначной и соответствовать принятому стандарту предприятия. В ряде случаев особый статус продукции, оборудования и помещений (например, "в карантине", "принято", "отклонено", "возвращено", "чистое" и т.д.) в дополнение к надписям целесообразно идентифицировать с помощью различных цветов.
4.1.12. Вход в производственные помещения должен быть разрешен только обслуживающему персоналу и уполномоченным лицам.
4.1.13. В помещениях и на оборудовании, которые предназначены для производства лекарственных средств, как правило, не следует производить продукцию, не относящуюся к лекарственным средствам.

4.2. Предупреждение перекрестной контаминации при производстве

4.2.1. Необходимо предупреждать контаминацию исходного сырья и иной продукции другим исходным сырьем. Риск перекрестной контаминации может быть связан со следующими факторами:
- неконтролируемым выделением пыли, газов, паров аэрозолей или микроорганизмов при ведении технологического процесса;
- наличием остатков исходного сырья и продукции в оборудовании;
- обслуживающим персоналом (кожа рук, волосы и др.) и его одеждой;
- проникновением в производственные зоны насекомых и животных.
Опасность, связанная с контаминацией, зависит от вида загрязняющей и загрязняемой продукции. К наиболее опасным загрязнениям относятся ядовитые, наркотические и сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитостатики и другие сильнодействующие субстанции.
В случае инфузионных или инъекционных лекарственных форм, препаратов, применяемых местно на открытые раны, а также лекарственных средств, которые вводят в больших дозах и/или на протяжении длительного периода времени, контаминация может иметь для больных наиболее серьезные последствия.
4.2.2. Перекрестную контаминацию необходимо предотвращать путем проведения следующих основных технических и организационных мероприятий:
а) производство в отдельных изолированных зонах (требуется для такой продукции, как пенициллины, вакцины, препараты, содержащие живые микроорганизмы, и некоторые другие биологические препараты) или производство разных препаратов с разделением во времени после соответствующей уборки и очистки помещений и оборудования;
б) применение соответствующих воздушных шлюзов и вытяжной вентиляции;
в) сведение к минимуму риска контаминации, которая может быть вызвана рециркуляцией нефильтрованного воздуха, а также поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
г) хранение технологической одежды, используемой в помещениях, где работают с исходным сырьем и/или продукцией, с которыми связан особенно большой риск перекрестной контаминации, только в этих помещениях;
д) применение надлежащих способов очистки и деконтаминации с гарантированной эффективностью;
е) использование "закрытых систем" ("closed systems") при производстве;
ж) контрольные исследования на остаточную продукцию;
з) маркировка оборудования с указанием статуса его чистоты.
4.2.3. В производственных помещениях должен периодически осуществляться микробиологический контроль и, при необходимости, контроль воздуха на содержание частиц и/или концентрацию определенных веществ.

4.3. Требования к исходному сырью

4.3.1. Исходное сырье должно отвечать требованиям нормативной документации и по возможности, его следует покупать непосредственно у производителей. Рекомендуется проводить обсуждение с производителем и/или поставщиком исходного сырья всех аспектов его производства и контроля качества, требования нормативной документации, методы контроля, маркировку, упаковку, а также порядок предъявления рекламаций и возврата поставленного сырья.
Предприятие, производящее лекарственные средства, должно иметь копии нормативных документов производителей сырья, или сертификаты качества производителей на сырье. Предприятие-производитель ГЛС может разрабатывать на закупаемое им по импорту сырье собственную нормативную документацию, которая должна быть утверждена Фармакопейным комитетом.
4.3.2. При каждой поставке исходного сырья следует контролировать целостность упаковки и укупорочных элементов тары, а также идентичность информации в накладной и на этикетках поставщика.
4.3.3. Если при консигнационной поставке поступившее исходное сырье одного вида состоит из различных серий, то каждая серия должна рассматриваться как отдельная продукция в отношении присвоения номера серии, отбора проб, контроля качества и выдачи разрешения на использование в производстве.
4.3.4. Исходное сырье, хранящееся в складских помещениях, должно быть надлежащим образом маркировано. Маркировка должна содержать, как правило, следующую информацию:
- название продукции в соответствии с нормативной документацией (при необходимости, условное обозначение, принятое на предприятии, или код), градацию сырья, номер серии поставщика и условия хранения;
- номер серии, присвоенный при поступлении продукции;
- при необходимости, статус сырья (например, "карантин", "находится на контроле", "разрешено к использованию", "отклонено", "подлежит возврату");
- срок годности или, при необходимости, дату, после которой требуется дополнительный переконтроль.
4.3.5. В производстве следует использовать только исходное сырье, испытанное на соответствие нормативной документации и разрешенное начальником ООК; срок годности сырья, поступающего в производство, может истечь не более чем на 20% при сроке его годности до 3 лет и на 30% при сроке его годности свыше 3 лет.
4.3.6. Необходимо каждый раз контролировать массу или объем любого исходного сырья, подготовленного для ведения технологического процесса. Результаты независимого контроля должны протоколироваться.
4.3.7. Все исходное сырье, микробная обсемененность которого может повлиять на качество готовой продукции следует регулярно проверять на микробиологическую чистоту. Если оно входит в состав стерильных лекарственных средств, то, при необходимости, исходное сырье следует дополнительно подвергать испытаниям на стерильность и пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов должно быть указано в спецификациях на каждый вид сырья. При необходимости, в исходном сырье следует определять содержание посторонних механических включений.
4.3.8. От каждой полученной серии исходного сырья в ООК необходимо оставлять контрольные образцы, которые при необходимости, могут быть использованы для повторных испытаний. Контрольные образцы следует хранить в надлежащих условиях в течение еще 1 года по истечении срока их годности.

4.4. Требования к технологическим процессам изготовления
промежуточной продукции

4.4.1. Перед началом любых технологических операций необходимо обеспечить чистоту рабочей зоны, оборудования и производственных помещений, из которых должны быть удалены исходное сырье, полупродукты, материалы (в т.ч. маркированные), промежуточная и готовая продукция, также документы, не имеющие отношения к проведению запланированного технологического процесса.
4.4.2. Промежуточную продукцию (включая нерасфасованную) следует хранить в надлежащих условиях, утвержденных в соответствующей документации.
4.4.3. Любые значительные отклонения в выходе промежуточной продукции (включая нерасфасованную продукцию) от проектных или регламентных норм должны быть запротоколированы и расследованы.
4.4.4. Необходимо соблюдать следующие условия технологического процесса:
- поточность;
- согласованность, безопасность и безаварийность работы всего производственного оборудования, а также его оптимальная загрузка;
- полное использование сырья и, при возможности, образующихся отходов производства;
- исключение или сведение к минимуму контактов работающего персонала с исходным сырьем и промежуточной продукцией в процессе обслуживания оборудования на всех стадиях и операциях;
- автоматизация технологического процесса, механизация вспомогательных и погрузочных работ.

4.5. Требования к упаковочным материалам

4.5.1. Правила приобретения, хранения, использования и контроля качества материалов первичной упаковки, включая маркированные материалы, подлежат строгому выполнению аналогично правилам в отношении исходного сырья.
4.5.2. Особая осторожность требуется в отношении материалов с нанесенной печатью. Порядок их хранения должен полностью исключить доступ к ним посторонних лиц. Материалы с нанесенной печатью необходимо хранить и транспортировать в отдельной, закрытой таре, чтобы предотвратить перепутывание. Выдача упаковочного материала может быть произведена только уполномоченным на это персоналом в установленном и задокументированном порядке.
4.5.3. Все материалы первичной упаковки должны поступать на предприятие от поставщика в упаковке, обеспечивающей их сохранность и предотвращающей возможность контаминации при транспортировке и хранении.
4.5.4. Просроченный или устаревший первичный упаковочный материал или материал с нанесенной печатью должен быть уничтожен. Уничтожение его должно протоколироваться.
4.5.5. Для изготовления материалов первичной упаковки (ампулы, флаконы, банки, колпачки, клапаны, пробки и т.д.) должны применяться только те материалы, которые предусмотрены в соответствующей нормативной документации и не влияют на стабильность и свойства расфасованных лекарственных средств.
4.5.6. При упаковке лекарственных средств для детей рекомендуется использовать однодозовые пакеты из пленочных термосвариваемых материалов. В противном случае упаковки, содержащие растворы, сиропы и суспензии для приема внутрь, должны комплектоваться средствами дозирования в соответствии с возрастом ребенка. Все виды упаковки лекарственных средств для детей должны иметь отличительную маркировку.
4.5.7. Материалы первичной упаковки должны подвергаться испытаниям на микробиологическую чистоту. При производстве инъекционных лекарственных средств, не подлежащих термической стерилизации, следует контролировать их стерильность и, при необходимости, пирогенность. Первичную упаковку (ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки), используемую для всех инъекционных лекарственных средств, необходимо дополнительно подвергать контролю на контаминацию частицами.
4.5.8. Всю готовую продукцию необходимо идентифицировать путем нанесения маркировки в соответствии с требованиями нормативных документов.

4.6. Требования к процессам упаковки и маркировки

4.6.1. Готовая продукция должна быть соответствующим образом упакована и четко маркирована. Упаковка и маркировка должны соответствовать требованиям, установленным действующей нормативной документацией на конкретные лекарственные средства. При маркировке продукции необходимо также использовать кодирование, облегчающее автоматизированную идентификацию.
4.6.2. Маркировка может быть выполнена в виде специальных этикеток или нанесена непосредственно на первичную упаковку. Изготовление этикеток и других печатных материалов должно быть организовано таким образом, чтобы избежать возможности их смешивания.
4.6.3. Планирование процессов упаковки и маркировки должно предусматривать мероприятия по предупреждению перекрестной контаминации, смешивания или подмены одного вида продукции другим. Различные лекарственные средства не должны упаковываться в непосредственной близости друг от друга.
4.6.4. Перед началом работ на стадии упаковки необходимо, чтобы производственные помещения, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование были чистыми и освобожденными от всей использовавшейся и производившейся ранее продукции, материалов и документов, которые не нужны для ведения предусмотренного процесса упаковки. Чистоту помещений и оборудования необходимо проверять в соответствии с установленными правилами.
4.6.5. На каждом рабочем месте и каждой единице оборудования должны быть обозначения, на которых указывают название продукции, подлежащей упаковке, и номер серии.
4.6.6. Вся продукция и упаковочные материалы, поступающие на стадию упаковки, должны быть качественно и количественно идентифицированы в соответствии с технологическими инструкциями по упаковке.
4.6.7. Упаковочный материал, подлежащий заполнению, должен быть чистым. Необходимо предусмотреть мероприятия, гарантирующие отсутствие в нем загрязнений, например, влаги, пыли, частиц стекла, металла и др.
4.6.8. Маркировку следует осуществлять сразу же после заполнения первичного упаковочного материала продукцией и его укупоривания. Если маркировка (этикетирование) откладывается, следует предпринять меры, специально предусмотренные в технологической инструкции, которые исключают ошибочную маркировку лекарственного средства, смешивание и перепутывание его с другой продукцией.
4.6.9. Правильность выполнения любой операции по маркировке (например, нанесения номера серии и срока годности), которая осуществляется либо как отдельная технологическая операция, либо выполняется в процессе упаковки, должна контролироваться и регистрироваться. Следует уделять особое внимание ручной печати, которую необходимо контролировать через определенные промежутки времени.
4.6.10. Необходимо особо контролировать те процессы, при ведении которых маркировка продукции осуществляется предварительно разрезанными этикетками, а печать наносится не на упаковочной линии. Автоматизированному процессу маркировки с помощью этикеток, находящихся в рулоне, следует отдавать предпочтение перед маркировкой разрезанными этикетками, так как это снижает вероятность смешивания. Для предотвращения неправильной маркировки рекомендуется осуществлять проверку всех этикеток на технологической линии с помощью автоматических электронных средств, исправность работы которых должна регулярно контролироваться. Электронные устройства считывания номера серии, счетчики этикеток и аналогичные приборы должны работать безупречно.
4.6.11. Печатная и тисненная маркировка на упаковочных материалах должна быть четкой, не выгорать и не стираться.
4.6.12. Процесс упаковки и маркировки следует контролировать, как минимум, по следующим позициям:
а) общий внешний вид упаковок;
б) комплектность упаковок;
в) соответствие продукции упаковочным и маркировочным материалам;
г) правильность маркировки, осуществляемой путем нанесения дополнительной печати;
д) безупречное функционирование и правильность работы контрольно-измерительных и регулирующих приборов на линиях упаковки и маркировки.
Образцы, отобранные с упаковочной линии, не допускается возвращать в технологический процесс.
4.6.13. Если при фасовке и упаковке продукции произошли существенные отклонения от регламентных норм или какие-либо непредвиденные события, то такая продукция должна быть изъята из технологического процесса и может быть возвращена в производство только после специального контроля, результаты которого подтвердили ее полное соответствие требованиям нормативной документации, и разрешения, выданного уполномоченным лицом. Эти действия должны быть запротоколированы.
4.6.14. После завершения процесса упаковки все неиспользованные упаковочные и маркировочные материалы, на которых проставлен номер серии, должны быть уничтожены, о чем необходимо составить протокол. Маркировочный материал и маркированный упаковочный материал, не содержащие обозначения серии и срока годности, могут быть возвращены на склад в установленном порядке.
4.6.15. Лекарственные средства должны быть дополнительно упакованы во вторичную упаковку и, при необходимости, в групповую и транспортную тару в соответствии с действующей нормативной документацией.
4.6.16. Маркировка вторичной упаковки должна отвечать требованиям действующей нормативной документации и соответствовать маркировке первичной упаковки. В каждую вторичную упаковку с лекарственными средствами, при необходимости, должна быть вложена инструкция по применению.
4.6.17. Маркировка групповой тары должна отвечать требованиям действующей нормативной документации и соответствовать маркировке вторичной упаковки с указанием количества единиц готовой продукции. В групповую тару должны быть вложены инструкции по применению готового лекарственного средства.

4.7. Требования к готовой продукции

4.7.1. Готовая продукция до выдачи разрешения на реализацию должна находиться в карантине в условиях, предусмотренных нормативной документацией.
4.7.2. Готовая продукция должна соответствовать требованиям нормативной документации (ВФС, ФС). Перед выдачей разрешения на поставку потребителю готовую продукцию в установленном порядке необходимо испытать на соответствие всем требованиям нормативной документации. Результаты испытаний следует запротоколировать, а на готовую продукцию составить сертификат качества серии (аналитический паспорт) и провести сертифицирование лекарственного средства в установленном порядке. Основанием для реализации готовой продукции является сертификат соответствия, выданный уполномоченным органом. (См. раздел 7 "Требования к контролю качества").
4.7.3. После получения разрешения на реализацию готовую продукцию необходимо хранить в складских помещениях в условиях, предусмотренных в нормативной документации. Должна быть обеспечена оборачиваемость складского запаса готовой продукции.
При необходимости, на предприятии должны быть разработаны производственные инструкции, регламентирующие порядок периодических осмотров готовой продукции в складских помещениях, способы укладки, а также специальные требования к хранению ядовитых и сильнодействующих препаратов (списков А и Б), огнеопасной, взрывоопасной продукции и лекарственных средств с ограниченным сроком годности.

4.8. Требования к бракованной, возвращенной и переработанной
продукции

4.8.1. Бракованная продукция (исходное сырье, материалы, полупродукты, готовая продукция) должна быть четко промаркирована. Хранить ее следует в отдельных помещениях, куда имеют право доступа только уполномоченные лица. Бракованную продукцию следует либо возвращать поставщикам, от которых она была получена, либо перерабатывать, либо уничтожать. Каждое из этих мероприятий должно быть разрешено уполномоченным лицом и запротоколировано.
4.8.2. Переработка бракованной продукции может иметь место в исключительных случаях и разрешается только при условии гарантирования качества готовой продукции всем требованиям нормативной документации. Повторно перерабатывать продукцию необходимо в соответствии с утвержденными технологическими инструкциями. Переработка допускается, если после предварительной оценки риска показано, что она не приведет к ухудшению качества готовой продукции. Процесс переработки должен быть запротоколирован. Серии переработанной продукции необходимо присвоить новый номер.
4.8.3. Введение всей серии или части предыдущих серий продукции, соответствующих требованиям нормативной документации, в другую серию такой же продукции на определенной стадии производства должно быть предусмотрено в технологической документации и может проводиться только в установленном порядке, изложенном в соответствующей технологической инструкции.
4.8.4. Решение о необходимости дополнительных испытаний любой готовой продукции, которая была получена в результате переработки или которая была смешана с переработанной продукцией, принимается ООК после всесторонней оценки и обсуждения.
4.8.5. Готовая продукция, возвращенная потребителем и прошедшая контрольные испытания, должна быть уничтожена кроме тех случаев, когда установлено, что качество этой продукции полностью соответствует требованиям нормативной документации.
Возвращенная продукция может быть разрешена для повторной реализации, повторной маркировки или введения в другую серию одноименной продукции только после того, как ООК испытает ее, установит полное соответствие требованиям нормативной документации, критически оценит ситуацию и выдаст обоснованное разрешение. При обосновании необходимо учитывать вид и свойства продукции, условия хранения серии, а также время, остающееся до истечения срока годности.
В случае каких-либо сомнений относительно качества продукции или выявленных отклонений от требований нормативной документации, ее повторная поставка потребителю запрещается. При необходимости, может иметь место принципиальная химическая переработка продукции для регенерации лекарственного вещества.

5. Персонал

5.1. Производитель должен иметь необходимое количество сотрудников с нужной квалификацией и практическим опытом работы. Круг обязанностей любого сотрудника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить риск снижения качества.
5.2. У производителя должна быть организационная схема. Сотрудники на ответственных постах должны выполнять определенные обязанности, описанные в должностных инструкциях, и иметь соответствующие полномочия для их выполнения. Их служебные обязанности могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации.
5.3. Все сотрудники должны быть ознакомлены с касающимися их принципами надлежащей производственной практики и должны пройти начальное и последующее обучение, включающее инструкции по соблюдению гигиенических требований, которые соответствуют их деятельности.
5.4. Должны быть приняты меры, чтобы в зоны производства, хранения и контроля качества не могли попасть лица, не имеющие специального разрешения. Персонал, не работающий в этих зонах, не должен проходить через них.
5.5. Руководящий персонал. К руководящему персоналу относятся руководитель производства, начальник отдела технического контроля и руководитель отдела сбыта, а также при необходимости другое(ие) уполномоченное(ые) лицо(а). Руководящий персонал должен работать, как правило, полный рабочий день. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга.
5.6. Руководящий персонал, ответственный за надзор за производством и контролем качества лекарственных средств, должен иметь специальное высшее образование и практический опыт работы в соответствующей области.
5.7. Руководители отделов производства и контроля качества обычно имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству.
Руководитель производства должен выполнять обязанности, которые заключаются в следующем:
а) надзор и контроль за производственной окружающей средой;
б) валидация процессов и калибровка аналитических приборов;
в) утверждение поставщиков исходного сырья и материалов и надзор за ними;
г) утверждение производителей, работающих по контракту, и надзор за ними;
д) обеспечение условий хранения исходного сырья, материалов и продукции, а также надзора за их соблюдением;
е) сохранение протоколов;
ж) надзор за соблюдением требований надлежащей производственной практики;
з) инспектирование, исследование и отбор проб в целях проверки факторов, которые могут повлиять на качество продукции;
и) утверждение производственных инструкций, технологических регламентов и других документов;
к) обеспечение первичного инструктажа и обучение персонала принципам обеспечения качества;
л) надзор за соблюдением гигиены труда на предприятии.
5.8. В обязанности руководителя отдела входит следующее:
а) обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с утвержденной документацией;
б) утверждать инструкции, касающиеся производственных операций, включая контроль в процессе производства, и обеспечивать их строгое выполнение;
в) обеспечивать оценку и подписание протоколов серий, чтобы убедиться, что не допущены ошибки при производстве и контроле качества;
г) контролировать состояние и обслуживание своего отдела, помещений и оборудования;
д) обеспечивать проведение соответствующей валидации процессов и калибровки контрольного оборудования, протоколировать эти работы и сохранять отчеты;
е) обеспечивать проведение требуемого первичного и последующего обучения персонала, занятого в производстве, с учетом конкретных условий.
5.9. Начальник отдела технического контроля должен выполнять следующие обязанности:
а) разрешать или запрещать использование исходного сырья, упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
б) оценивать протоколы серий;
в) обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;
г) утверждать инструкции по отбору проб, нормативные документы, методы испытаний и другие методики по контролю качества;
д) утверждать и контролировать анализы, выполняемые по контракту;
е) контролировать состояние и обслуживание отдела, помещений и оборудования;
ж) обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала отдела контроля качества с учетом конкретных условий.

Обучение

5.10. Предприятие должно обеспечивать в соответствии с утвержденной программой обучение персонала, служебные обязанности, которых предполагают пребывание в производственных зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал, а также сотрудников, проводящих уборку), и персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции.
5.11. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику по надлежащей производственной практике, каждый вновь принятый на работу сотрудник должен пройти обучение в соответствии с обязанностями, которые за ним закреплены.
5.12. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где обрабатывают ядовитые, сильнодействующие, токсичные, инфицирующие или сенсибилизирующие средства, должен пройти специальное обучение.

Гигиенические требования к персоналу

5.13. Весь персонал перед приемом на работу и во время работы должен проходить соответствующее медицинское обследование. Сотрудники, осуществляющие визуальный контроль, должны регулярно проверять зрение.
5.14. Весь персонал должен быть обучен правилам личной гигиены. Все сотрудники, занятые в производственных процессах, должны их неукоснительно соблюдать. На предприятии должны быть составлены детальные инструкции, обеспечивающие соблюдение санитарно-гигиенических норм и правил, предусматривающие особенности каждого производственного участка. Руководство предприятия должно требовать строгого соблюдения правил санитарии и гигиены, которые следует подробно обсуждать при обучении персонала.
5.15. Любой сотрудник, у которого появились признаки заболевания или есть открытые раны, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукции, не должен быть допущен к работе с исходным сырьем, упаковочными материалами, веществами, находящимися в технологическом процессе, или лекарственными препаратами, пока состояние его здоровья не нормализуется.
5.16. Следует избегать прямого контакта между руками оператора и исходным сырьем, первичными упаковочными материалами, промежуточной и нерасфасованной продукцией.
5.17. В целях предотвращения контаминации персонал должен быть одет в чистую одежду, включая головные уборы, которые должны соответствовать выполняемым обязанностям. Использованная одежда, если она не одноразовая, должна храниться в отдельных закрытых контейнерах до надлежащей стирки и, при необходимости, дезинфекции или стерилизации.
5.18. Курить, принимать пищу, пить, а также разводить растения, хранить продукты питания, напитки, табачные изделия и личные лекарственные средства не разрешается в производственных зонах, лабораториях и складских зонах или в любых других зонах, где это может неблагоприятно повлиять на качество продукции.

6. Требование к производственной санитарии

6.1. Необходимо поддерживать строгое соблюдение санитарных и гигиенических требований при осуществлении любой деятельности по производству лекарственных средств. Санитарные и гигиенические требования следует предъявлять к персоналу, помещениям, оборудованию и приборам, исходному сырью, материалам и первичной упаковке, средствам, используемым при изготовлении и упаковке, средствам для очистки и дезинфекции и всему прочему, что может стать источником контаминации продукции. Потенциальные источники контаминации следует устранять в соответствии с цельной всеобъемлющей программой по санитарии и гигиене (в отношении гигиенических требований см. раздел "Персонал", а санитарии - раздел "Помещения").
6.2. Производственная санитария имеет особо важное значение в чистых зонах. Уборка в них должна производиться часто и тщательно в соответствии с задокументированной программой работ и производственными инструкциями, утвержденными начальником ООК. Для дезинфекции необходимо использовать несколько типов дезинфицирующих средств, которые периодически следует менять для предотвращения выработки к ним резистентности микроорганизмов. Требуется осуществлять регулярный микробиологический контроль с целью обнаружения появляющихся штаммов микробов, устойчивых к применяемым дезинфицирующим средствам.
Бактерицидные лампы с ультрафиолетовым излучением из-за низкой эффективности действия не могут заменять обработку дезинфицирующими средствами.
6.3. Дезинфицирующие и моющие средства, используемые в чистых помещениях, необходимо контролировать на микробиологическую чистоту. Их растворы следует хранить в предварительно вымытых емкостях; не допускается хранение растворов дезинфицирующих и моющих средств в течение длительного времени без стерилизации. Не разрешается доливать вновь приготовленные растворы в емкости, содержимое которых уже частично использовано. Дезинфицирующие и моющие средства, используемые в зонах с классами чистоты А и В, должны быть стерильны перед применением.
6.4. При необходимости, в чистых помещениях может проводиться фумигация с целью уничтожения микроорганизмов в труднодоступных и/или недоступных местах.
6.5. Воздух и поверхности в чистых помещениях в ходе технологического процесса необходимо контролировать на микробиологическую чистоту через установленные промежутки времени. Если производство осуществляется в асептических условиях, то частота контроля должна быть увеличена, чтобы гарантировать соответствие чистоты окружающей среды установленным требованиям. Результаты этих контрольных испытаний следует учитывать при выдаче разрешения на реализацию каждой серии продукции. Также регулярно следует контролировать содержание в воздухе частиц. Когда технологический процесс не проводится, в ряде случаев рекомендуется осуществлять дополнительный контроль, например, после валидации систем, уборки или фумигации.
Примечание: по требованиям частота отбора проб для контроля чистоты зависит от критичности контролируемой зоны. Например, чистота зоны класса А должна контролироваться каждую смену, зоны класса А с окружающей средой класса В - ежедневно, а другие зоны не реже двух раз в неделю.

7. Требования к контролю качества

7.1.1. Контроль качества включает работы, которые связаны с отбором проб, нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями, а также с методиками организации этих работ, их документированием и выдачей в установленном порядке разрешений, гарантирующих, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены и что исходное сырье, материалы, полупродукты и промежуточная продукция не разрешаются для использования, а готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Контроль качества не следует ограничивать только лабораторными исследованиями; необходимо, чтобы он был связан со всеми процедурами при вынесении решений касательно качества продукции. Основным требованием к контролю качества является его независимость от производства.
7.1.2. Каждое предприятие, которому выдается лицензия на производство и оптовую реализацию лекарственных средств, обязано иметь отдел обеспечения качества (ООК), который должен быть независим от других структурных подразделений. Необходимо, чтобы начальник ООК имел соответствующую квалификацию и опыт работы. В составе ООК должны находиться одна или несколько испытательных (контрольных) лабораторий. Руководство предприятия обязано выделять достаточные средства, которые могут обеспечить эффективное и надежное выполнение всех мероприятий по контролю качества.
Основной задачей ООК должно быть предотвращение производства и/или поставки потребителю некачественной готовой продукции.
В переходный период в случае отсутствия ОКК временно допускается проводить контроль качества в аттестованной лаборатории на контрактной основе.
7.1.3. ООК в целом имеет еще и другие задачи, связанные с разработкой, валидацией и внедрением всех методик контроля качества, хранением и испытаниями контрольных образцов исходного сырья, материалов, полу продуктов, промежуточной и готовой продукции, контролем за надлежащей маркировкой и сроками годности продукции, а также с участием в рассмотрении рекламаций, связанных с качеством продукции, и т.д. Все эти мероприятия надлежит выполнять в соответствии со стандартными рабочими методиками или производственными инструкциями; результаты работ, при необходимости, должны протоколироваться.
7.1.4. При оценке готовой продукции необходимо учитывать все факторы, которые существенны для ее качества: условия производства, результаты контроля в процессе производства, обзор производственной документации (в т.ч. документации, связанной с упаковкой), соответствие исходного сырья, материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой продукции требованиям нормативной документации (спецификаций), включая требования к упаковке и маркировке.
7.1.5. Персонал ООК должен иметь право доступа в производственные и складские помещения для отбора проб и проведения испытаний.

7.2. Надлежащая лабораторная практика при контроле качества

7.2.1. Лаборатория по контролю качества должна быть аккредитована, квалификация и численность персонала соответствовать задачам, вытекающим из вида и объема исследований. Проведение контрольных испытаний на основании контракта в лабораториях сторонних организаций может быть разрешено, если производство находится на стадии становления. Это должно быть зафиксировано в протоколе контроля качества.
В распоряжении ООК должна находиться следующая документация, связанная с контролем качества:
- нормативные документы (спецификации);
- стандартные рабочие методики отбора проб;
- стандартные рабочие методики испытаний и протоколы (включая аналитические рабочие протоколы и/или лабораторные журналы);
- аналитические паспорта и/или сертификаты качества;
- при необходимости, протоколы контроля окружающей среды;
- стандартные рабочие методики и протоколы валидации методов испытаний;
- стандартные рабочие методики и протоколы калибровки средств измерительной техники и технического обслуживания оборудования.
7.2.2. Любые документы, отражающие контроль качества каждой серии продукции и относящиеся к протоколу серии, должны храниться еще 1 год после истечения срока годности серии и, как минимум, 5 лет после выдачи сертификата качества серии.
7.2.3. Рекомендуется некоторые результаты исследований (например, результаты испытаний при изучении сроков годности, фактический выход продукции, данные контроля окружающей среды и др.) протоколировать в форме таблиц, чтобы, при необходимости, можно было выявить тенденцию их изменения во времени.
7.2.4. Наряду с протоколами испытаний ежедневно должна вестись и храниться первичная рабочая документация, например, лабораторные журналы и/или другие записи.
7.2.5. Отбор проб необходимо проводить в соответствии с утвержденными стандартными рабочими методиками или производственными инструкциями, которые должны содержать следующую информацию:
- описание метода отбора проб с указанием мероприятий, обеспечивающих их репрезентативность;
- перечень используемого оборудования;
- количество отбираемой пробы и число проб;
- описание порядка разделения пробы;
- тип и состояние тары, в которую отбирают пробу;
- идентификационная маркировка тары, в которую отбирают пробу;
- все подлежащие соблюдению меры предосторожности, особенно при взятии проб стерильной, нестабильной и вредной продукции;
- условия и срок хранения;
- описание порядка очистки и хранения оборудования для отбора проб.
7.2.6. Пробы должны отбираться так, чтобы можно было всесторонне качественно и количественно оценить любую серию исходного сырья, материала, полупродукта или готовой продукции. Пробы должны отбираться так, чтобы они были репрезентативны для всей серии или фасовки "ангро"; нельзя смешивать пробы, отобранные из разных частей серии или тары. Следует отбирать также пробы в ходе технологического процесса для контроля промежуточной продукции (например, нерасфасованной), от которой может существенно зависеть качество готовой продукции.
7.2.7. Каждая единица тары с отобранной пробой должна иметь этикетку со следующей информацией:
- наименование отобранной продукции;
- номер серии;
- наименование и/или номер объекта (тара, оборудование), из которого была отобрана проба;
- фамилия и подпись лица, отобравшего пробу;
- дата отбора пробы.
7.2.8. От каждой серии готовой продукции должны отбираться контрольные образцы и закладываться на хранение в ООК. Эти образцы должны быть репрезентативны для всей серии и храниться, как минимум, в течение срока годности и еще одного года после его истечения в условиях, предусмотренных нормативной документацией. Образцы следует хранить в тех видах упаковки, в которых препарат был поставлен потребителю. При производстве готовой продукции в очень крупных упаковках или "ангро" допускается хранение образцов в упаковке меньшего размера при условии идентичности материала упаковки и способа ее укупорки.
Пробы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) при условии, что они стабильны, должны быть репрезентативны для всей серии и храниться в течение, как минимум, двух лет после реализации продукции или в течение срока хранения контрольных образцов соответствующего лекарственного средства. Период их хранения может быть уменьшен в соответствии со сроком годности этих веществ, указанным в их спецификациях. Количество контрольных образцов исходного сырья, материалов, полупродуктов и готовой продукции должно позволять провести, как минимум, два дополнительных полных исследования в соответствии с нормативной документацией.
7.2.9. При отборе проб должна быть предотвращена или сведена к минимуму возможность контаминации, смешивания продукции или другого отрицательного воздействия на ее качество. Все оборудование для отбора проб, имеющее контакт с продукцией, должно быть чистым и, при необходимости, стерильным. Тара, из которой была отобрана проба, должна быть соответствующим образом промаркирована и после отбора пробы снова осторожно запечатана или укупорена. При работе с ядовитыми, наркотическими, сенсибилизирующими и сильнодействующими препаратами, а также с лекарственными средствами, содержащими микроорганизмы, необходимо соблюдать особые меры предосторожности.
7.2.10. Оборудование для отбора проб должно быть очищено и, при необходимости, простерилизовано до и после каждого применения. Его следует хранить отдельно от другого лабораторного оборудования.
7.2.11. Отобранные пробы и сопроводительные документы к ним необходимо регистрировать в журнале отбора проб, в картотеке или с помощью компьютера.
7.2.12. Методы испытаний должны проходить валидацию. Все контрольные испытания следует проводить в соответствии с утвержденными методиками, описанными в регистрационной и лицензионной нормативной документации.
7.2.13. Результаты испытаний необходимо протоколировать. Следует контролировать совпадение между результатами испытаний каждой серии в процессе хранения (ретроспективно), а также между результатами, полученными параллельно (одновременно) при анализе различных образцов одной серии. Все вычисления требуется тщательно проверять. Протоколы, лабораторные журналы и другую информацию (графики, спектры, таблицы и т.д.) необходимо сохранять; в них требуется четко идентифицировать объекты испытаний.
7.2.14. Проведенные испытания необходимо протоколировать. Протоколы должны содержать, как минимум, следующие сведения:
- название исходного сырья, материала, полупродукта, промежуточной или готовой продукции, а также, при необходимости, вид лекарственной формы;
- номер серии и, при необходимости, наименование предприятия-производителя и/или поставщика;
- ссылку на соответствующие нормативные документы (спецификации) и методики испытаний;
- результаты испытаний, включая наблюдения и вычисления, а также, при необходимости, ссылку на аналитические паспорта (сертификаты качества);
- даты проведения испытаний;
- фамилии и условные подписи лиц, проводивших испытания и вычисления;
- фамилии и условные подписи лиц, которые проконтролировали и оценили результаты испытаний и вычислений;
- четко сформулированное заключение (вывод) о выдаче разрешения или об отклонении продукции (или иное решение относительно ее статуса) с указанием даты и фамилии подписавшего его ответственного лица.
7.2.15. Все виды контроля в процессе производства, включая контрольные испытания, выполненные в производственных помещениях персоналом цеха, должны осуществляться в соответствии со стандартными рабочими методиками или производственными инструкциями, утвержденными начальником ООК. Результаты этих испытаний необходимо протоколировать.
7.2.16. Следует уделять особое внимание качеству реактивов для лабораторных исследований, мерной посуды, рабочих растворов, стандартных образцов, питательных сред, культур микроорганизмов, эталонов сравнения и др. Их приготовление, подготовка и испытания должны осуществляться в соответствии со стандартными рабочими методиками.
Необходимо вести специальный регистрационный журнал, в который следует вносить полную информацию обо всех стандартных образцах, поступающих в ООК и их испытаниях.
7.2.17. Каждая емкость, в которой хранится лабораторный реактив, предназначенный для использования в течение относительно длительного времени, должна быть снабжена этикеткой со следующей информацией:
- датой приготовления;
- фамилией и подписью лица, приготовившего реактив;
- сроком годности (в обязательном порядке для нестабильных реактивов и питательных сред);
- особыми условиями хранения;
- датой последнего установления титра и поправочным коэффициентом (в случае титрованных растворов).
7.2.18. При хранении и применении реактивов должны соблюдаться требования соответствующих документов (спецификаций, стандартных рабочих методик, производственных инструкций). При необходимости, следует проводить анализ реактивов с целью проверки их идентичности и качества либо сразу после получения, либо перед их применением. На емкостях с реактивами, стандартными образцами и другими веществами, при необходимости, следует указывать дату их поступления.
7.2.19. Перед выдачей разрешения на использование исходного сырья, полупродуктов и материалов начальник ООК должен документально гарантировать, что они выдержали испытания на соответствие всем требованиям нормативной документации (спецификаций): на подлинность, количественное содержание, чистоту и другие показатели.
7.2.20. Для произведенной серии готовой продукции должен быть произведен обзор всех протоколов, относящихся к производству и контролю качества. Любые отклонения от технологического регламента производства и несоответствия качества продукции требованиям спецификаций должны быть тщательно расследованы, а их причины установлены.
7.2.21. В ООК должно проводиться изучение качества готовой продукции в тех видах упаковки, в которых она поставляется потребителю, в процессе хранения с целью изучения их стабильности. На основании результатов этих исследований ООК устанавливает сроки годности лекарственных средств и условия их хранения с внесением этих данных в установленном порядке в соответствующую нормативную документацию (ВФС, ФС).
Допускается проведение работ по изучению сроков годности в центральной лаборатории предприятия, которая не входит в состав ООК, при утверждении результатов испытаний начальником ООК.
7.2.22. Стабильность лекарственных средств необходимо изучать на основании утвержденной программы, которая должна включать следующую информацию:
- полное описание исследуемого лекарственного средства;
- полное описание всех параметров и методов их испытаний, которые позволяют получать информацию о свойствах препарата (качественная идентификация, содержание лекарственных веществ, чистота, физические характеристики и др.) и документальное доказательство того, что с их помощью можно оценить его стабильность;
- требования относительно необходимого для исследования количества серий (не менее 5) и количества образцов каждой серии лекарственного средства;
- схема испытаний каждого препарата;
- специальные условия хранения; при возможности и необходимости, могут использоваться условия хранения, предполагающие параллельное изучение стабильности методом ускоренного старения;
- сведения об адекватности условий хранения отобранных проб;
- обобщение результатов испытаний (в таблицах), их оценка и выводы.
7.2.23. Стабильность препарата должна быть установлена перед разрешением клинических испытаний лекарственного средства, перед утверждением ВФС в Фармакопейном комитете (до поступления препарата в продажу), а так же при любых существенных изменениях в технологическом процессе, оборудовании, упаковочных материалах, условиях хранения и т.д.

8. Требования к производству нестерильных
лекарственных средств

Производство должно осуществляться в помещениях спланированных и расположенных в порядке, соответствующем последовательности технологических операций с учетом необходимого уровня чистоты и обеспечивающих качество лекарственного средства.

8.1. Производственные помещения

В производственных помещениях оборудование и материалы должны располагаться так, чтобы уменьшить до минимума риск перепутать различные продукты или их компоненты, избежать перекрестного заражения, снизить риск пропуска или неправильного выполнения производственных и контрольных этапов.
Производственные зоны должны хорошо вентилироваться с помощью оборудования для контроля воздуха (включая температуру и, там где это необходимо, влажность и фильтрование), подходящего для продуктов, операций и внешней окружающей среды.
Для производства высокочувствительных субстанций и биологических препаратов планируют специализированные помещения и предпринимают меры предосторожности для получения таких веществ.
В случаях, когда вырабатывается пыль (например, при отборе образцов, взвешивании, смешивании и операциях технологического процесса, упаковке сухих продуктов), необходимо принимать меры, чтобы избежать перекрестного заражения и облегчить очистку.
Производственные помещения разделяются алюминиевыми или кирпичными перегородками на отдельные комнаты или зоны в зависимости от технологических стадий.

8.2. Весовое отделение

Взвешивание исходного сырья и материалов должно проводиться в отдельном помещении для взвешивания. Помещение весового отделения отделяется от остальных комнат стенами или другими перегородками и обеспечивается необходимым освещением и вентиляцией.
Взвешивание можно осуществлять в производственных или складских помещениях.
8.3. Помещения для мойки, сушки и хранения упаковочной тары.
8.4. Помещение для подготовки воды.
8.5. Помещения для хранения.
8.6. Складские помещения (см. 1.8).
Складские помещения должны иметь достаточно пространства для отдельного хранения различных категорий исходного сырья, полуфабрикатов, упаковочных материалов и готовых лекарственных средств. Размеры помещений должны соответствовать количеству хранящихся в них материалов.
Планировка складских помещений должна давать возможность упорядоченно хранить различные категории материалов и продуктов сырьевые и упаковочные, промежуточные нерасфасованные и конечные.
В складских помещениях должны поддерживаться определенные температура и влажность, обеспечивающие оптимальные условия для хранения.
Планировка складских помещений должна включать помещения:
- приемки;
- идентификации и отбора образцов;
- хранения и прохождения карантина поступающих материалов и лекарственных средств;
- хранения ядовитых, психотропных и пр. подобных веществ;
- забракованной продукции;
- возвращенной продукции;
- готовой продукции.
Приемочные и отгрузочные помещения должны давать защиту материалам и продуктам от внешних погодных условий.
Приемочные помещения должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы дать возможность очищать и мыть контейнеры для поступающих материалов (при необходимости).
Готовая продукция должна храниться в хорошо упакованном виде и отдельно друг от друга с целью предотвращения ее перемешивания.
8.7. Вспомогательные помещения (см. 1.10).
8.8. Помещения для контроля качества (см. 1.9).
Помещения для контроля качества должны отвечать следующим требованиям:
- изолированность лаборатории от производственной зоны;
- обеспечение необходимых параметров и конструктивных особенностей для того, чтобы избежать смешения и перекрестного загрязнения;
- наличие отдельных помещений для реагентов и отходов;
- наличие достаточно просторных участков для хранения проб и учетной документации;
- устойчивость оборудования к вибрации, электрическому воздействию, влажности и др.;
- выполнение специальных условий работы с биологическими и радиоактивными пробами;
- планировка помещений, обеспечивающая соблюдение мер безопасности;
- вход только для персонала, имеющего соответствующие полномочия.
Лаборатории должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических и радиоизотопных элементов, которые должны быть отделены один от другого.
Контрольные лаборатории должны быть спроектированы так, чтобы не нарушать технологию производства и избегать смешивания и перекрестного загрязнения.
Должны иметься адекватные складские зоны для реагентов и отходов и достаточные складские помещения для хранения образцов и записей.
Необходимы отдельные помещения для защиты чувствительных приборов от вибраций, электропомех, влажности и др.
Необходимы специальные требования для лабораторий, в которых проводятся манипуляции с такими субстанциями, как биологические, микробиологические и радиоактивные образцы.

9. Требования к производству стерильных
лекарственных средств

Производство стерильной продукции требует соблюдения специальных правил с целью сведения к минимуму риска контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами.
Производство стерильной продукции в зависимости от способа достижения стерильности подразделяют на следующие категории:
- производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупоренной первичной упаковке;
- производство в асептических условиях на нескольких или всех стадиях.
Подготовка исходного сырья и материалов, изготовление промежуточной продукции, расфасовка в первичный упаковочный материал и стерилизация должны осуществляться в отдельных зонах внутри чистого помещения. Чистые помещения классифицируют в соответствии с требуемыми характеристиками воздуха на четыре класса чистоты.
Для ведения технологического процесса чистые зоны должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить заданный класс чистоты воздуха в оснащенном состоянии, когда производственное оборудование полностью установлено и готово к работе.
Чистые помещения должны размещаться таким образом, чтобы не иметь непосредственного выхода к наружному ограждению. Доступ персонала и поступление исходного сырья, материалов, полупродуктов и оборудования в чистые помещения разрешается только через воздушные шлюзы. Различные двери воздушных шлюзов не должны открываться одновременно.
В чистых зонах поддерживается надлежащая степень чистоты, а поступающий в них вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров.
Помещения для смены одежды должны быть спроектированы как воздушные шлюзы. Раковины для мытья рук должны быть только в начале помещений, предназначенных для смены одежды, установка оборудования для мытья рук в чистых помещениях с асептическими условиями производства запрещается.
После воздушного шлюза располагается чистый коридор, через который проходят в чистые помещения.
Производственные помещения разделяются алюминиевыми или кирпичными перегородками на отдельные комнаты или зоны:
- первая умывальня;
- первая гардеробная с воздушным шлюзом (красная зона);
- чистый коридор;
- для мойки упаковочной тары и загрузки их на стерилизацию;
- для хранения стерильной упаковочной тары;
- для стерильной фильтрации и разлива стерильных растворов;
- для стерилизации;
- для фасовки стерильных порошков;
- предукупорки и укупорки флаконов пробками и обжима колпачками;
- просмотра на механические включения;
- этикетирования, упаковки и хранения готовой продукции;
- подготовки стерилизующих фильтров;
- лаборатория;
- вторая гардеробная;
- для хранения и выгрузки стерильной технологической одежды;
- вторая умывальня;
- слесарная мастерская для чистых помещений;
- приготовление дезинфицирующих растворов;
- прачечная и загрузки технологической одежды на стерилизацию;
- бытовые помещения.

10. Требования к производству по фасовке ЛРС

Фармацевтические предприятия, занимающиеся фасовкой лекарственного растительного сырья (ЛРС) должны иметь следующие помещения:
9.1. Производственные помещения разделяются на комнаты или зоны:
- для измельчения и просеивания ЛРС;
- для фасовки и маркировки готовой продукции.
9.2. Помещения для хранения разделяют на зоны:
- приемки, идентификации и отбора образцов;
- хранения и прохождения карантина;
- хранения ядовитого и сильнодействующего сырья (списки А и Б);
- хранения эфиромасличного сырья;
- хранения упаковочных материалов;
- забракованной и возвращенной продукции;
- готовой продукции.
9.3. Отдел обеспечения качества.
9.4. Вспомогательные помещения.
9.5. Бытовые помещения.
9.6. Ремонтные мастерские.